Hohe Wichtigkeit
13. Aug. 2026
Entwicklung eines mikrophysiologischen Systems (HHT-on-a-chip), das vaskuläre Läsionen nachahmt, die bei Patienten mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (HHT) beobachtet werden, um das Verständnis der Krankheitsmechanismen und potenzieller Behandlungen zu verbessern.
Erstellung eines perfundierten Gefäßmodells unter Verwendung von primären Endothelzellen (EC) mit induzierbarem shRNA, das endogenes Alk1 gezielt angreift, um die Entwicklung von vaskulären Malformationen (VM) zu untersuchen. Einzelzellanalyse-Transkriptomik wurde eingesetzt, um zelluläre Veränderungen zu analysieren und potenzielle therapeutische Ziele zu identifizieren.
Das HHT-on-a-chip-Modell reproduzierte erfolgreich das Erscheinungsbild von vaskulären Malformationen, wie sie bei HHT-Patienten zu sehen sind, und zeigte, dass eine Subpopulation von Alk1-defizienten EC die VM-Entwicklung initiieren kann. Die Studie fand heraus, dass Mikrogefäß-Pruning und -Regression eine Rolle bei der VM-Bildung spielen und dass die Hemmung der VEGF/VEGFR-Signalwege diese Läsionen blockieren kann.
Das Modell repliziert möglicherweise nicht alle Komplexitäten der HHT-Pathologie vollständig, da es auf einem vereinfachten In-vitro-System basiert. Außerdem könnten langfristige Auswirkungen und Interaktionen mit anderen zellulären und molekularen Signalwegen nicht vollständig erfasst werden.
Diese Forschung bietet ein wertvolles Werkzeug zur Untersuchung der HHT, indem patientenspezifische vaskuläre Läsionen in einer kontrollierten Umgebung nachgebildet werden. Dies ist entscheidend für die Identifizierung neuer therapeutischer Ansätze und das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen der HHT, was zu einer verbesserten Behandlung und Managementoptionen für Patienten führen kann.
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Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) is a rare congenital disease in which fragile vascular malformations (VM) focally develop in multiple organs. There are few treatment options and no cure. HHT patients inherit loss-of-function mutations affecting Alk1-Eng signaling; however, why this manifests as VMs remains poorly understood. Here we have developed a fully human cell-based microphysiological system of perfused vasculature in which inducible shRNA controls endogenous Alk1 in primary endothelial cells (EC). Resulting VMs develop over several days, recapitulate patient VM appearance, and require only a subpopulation of Alk1-deficient EC to trigger lesions. Single-cell transcriptomics suggests microvessel pruning and regression contribute to VM, while loss of PDGFB implicates mural cell recruitment. Finally, pharmacological VEGF/VEGFR inhibition blocks lesion formation. In summary, we have developed an HHT-on-a-chip model that faithfully reproduces HHT patient lesions and that can be used to better understand HHT disease biology and identify potential new HHT drugs.