Hohe Wichtigkeit
13. Sept. 2026
Unterschiede in der Ausdrucks Stärke zu erforschen und das Ausmaß der phänotypischen Variabilität unter Individuen mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (HHT), die dieselbe pathogene Variante tragen, zu quantifizieren.
60 Patienten mit rekurrenten ENG- und ACVRL1-Varianten wurden mithilfe von Shannon-Entropie-Indizes, Jaccard-Distanzen und einem latenten Variablen-Liabitäts-Schwellenansatz evaluiert, um die phänotypische Heterogenität innerhalb von Familien zu quantifizieren.
Es wurde eine erhebliche phänotypische Variabilität festgestellt, wobei kutane Teleangiektasien die häufigste Manifestation darstellten. Die statistische Analyse deutete darauf hin, dass die gemeinsame Variante nur 3,3 % der Gesamtvarianz ausmachte und das Alter einen signifikanten Einfluss auf den Schweregrad der Krankheit und die Symptome hatte.
Die Studie konzentrierte sich auf eine relativ kleine Stichprobe und zielte nur auf spezifische pathogene Varianten ab, was die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf alle HHT-Patienten einschränken könnte.
Das Verständnis der phänotypischen Variabilität bei HHT kann bei der klinischen Behandlung und Beratung betroffener Familien helfen und hebt die Bedeutung hervor, individuelle Faktoren jenseits von genetischen Varianten zu berücksichtigen.
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Background: Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is a rare autosomal dominant vascular disorder primarily caused by pathogenic variants in the ENG and ACVRL1 genes. Although genotype-phenotype correlations are well established at the population level, the degree of phenotypic similarity among relatives sharing the same variant is poorly characterized. Objective: to explore differences in expressivity and quantify the degree of phenotypic variability among individuals with HHT carrying the same pathogenic variant. Methods: We evaluated 60 patients from a reference center with recurrent ENG and ACVRL1 variants, to quantify intra-familial phenotypic heterogeneity using Shannon entropy indices, Jaccard distances, and a latent variable liability-threshold approach. Results: There was substantial phenotypic variability among individuals and families, with cutaneous telangiectasia being the most frequent manifestation. Shannon entropy and Jaccard analyses indicated broadly high variability. The shared variant accounted for only 3.3% of total variance. Age was significantly associated with disease manifestations (β = 0.027, p = 0.002; OR = 1.028, 95% CI 1.010-1.045), with each additional year increasing the odds of severe symptoms by 2.7%, particularly bleeding severity and skin telangiectasias. Conclusions: These findings suggest that the variable expressivity in HHT is predominantly driven by individual-level factors other than the specific pathogenic variant carried by each patient.