Hohe Wichtigkeit
26. Aug. 2026
Die Prävalenz von hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (HHT) unter Verwendung genetischer Daten und maschineller Lerntechniken im Vergleich zu traditionellen klinischen Bewertungen zu bewerten.
Die Studie verwendete die Analyse der evolutionären Geschichte zusammen mit proteinfokussiertem maschinellem Lernen, um genetische Daten zu HHT-assoziierten Genen wie ALK1, Endoglin und SMAD4 zu analysieren. Dieser Ansatz wurde genutzt, um die Prävalenzraten von HHT und den damit verbundenen arteriovenösen Malformationen neu zu bewerten.
Die Ergebnisse zeigen, dass HHT möglicherweise 2- bis 12-mal häufiger vorkommt als zuvor erkannt, was darauf hindeutet, dass es die Schwelle für 'seltene Erkrankungen' überschreitet. Dies könnte die klinischen Managementstrategien für asymptomatische Personen, die durch genetische Tests identifiziert wurden, erheblich verändern.
Die Forschung könnte durch die Verfügbarkeit umfassender genetischer Datensätze und die Möglichkeit von Variabilitäten in der genetischen Expression, die die Prävalenzschätzungen beeinflussen könnten, eingeschränkt sein. Darüber hinaus erfordert die Abhängigkeit von maschinellem Lernen eine vorsichtige Interpretation der Ergebnisse im klinischen Kontext.
Das Verständnis der tatsächlichen Prävalenz von HHT ist entscheidend für die Neudefinition diagnostischer Kriterien, die Verbesserung von Patientenmanagementprotokollen und die Berücksichtigung der Bedürfnisse nach Überwachung und Behandlung gefährdeter Personen.
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BACKGROUND: Recent genetic data suggest hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT) is 2-12 times more common than the clinically-ascertained prevalence, potentially above the 'rare disease' designation threshold, and undermining clinical predictions for asymptomatic individuals diagnosed by genetic testing. AIM: To test, we examined if missense variants in HHT disease-causing genes may have been misclassified as pathogenic (LP/P) or benign (B/LB). DESIGN: Evaluation of ClinVar-annotated missense variants in ENG, ACVRL1 and SMAD4. METHODS: Human-independent methods using CodeXome for pan-primate evolutionary history, and AlphaMissense which incorporates AlphaFold predictions for protein misfolding were used to validate/reclassify pathogenic and benign missense variants. RESULTS: ClinVar annotations were commonly conservative with 35-90% of rare missense substitutions in ENG, ACVRL1 and SMAD4 classified as variants of uncertain significance (VUS). CodeXome identified 92% of ClinVar-annotated B/LB variants were shared with other primate species, supporting their benign classification. AlphaMissense metrics strongly correlated with CodeXome, and 380/403 (94.3%) variants matched ClinVar benign-pathogenic annotations. However, a small number of variants showed conflicting classifications with ClinVar: 19/293 (6.5%) appeared to be over-called as LP/P by ClinVar representing 15/408 (3.7%) of genotyped families at Imperial, while 4/110 (3.6%) were apparently under-called as B/LB, and not accessible through clinical gene test reports. Newer pathobiological understanding of variants, and recognition of shared familial tendencies reflecting non-HHT heritable burdens were identified as possible explanations of over-calls. CONCLUSIONS: Our findings suggest tools to simplify variant pathogenicity predictions; molecular diagnoses to revisit for HHT families, but do not materially influence prevalence estimates for 'genetic' HHT, challenging current clinical policies, training and standards.