Hohe Wichtigkeit
21. Aug. 2026
Untersuchung der klinischen Phänotypen und genetischen Variationen, die mit dem ENG-Gen in vier Familien verbunden sind, die von hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie Typ 1 (HHT1) betroffen sind, mit einem besonderen Fokus auf Personen mit pulmonalen arteriovenösen Malformationen (PAVMs).
Die Studie umfasste klinische Bewertungen und genetische Analysen von ENG-Varianten bei Familienmitgliedern, die mit HHT1 diagnostiziert wurden, und bewertete die Schwere und das Spektrum der Symptome, einschließlich PAVMs und wiederkehrender Nasenbluten.
Die Forschung identifizierte mehrere neuartige pathogene ENG-Varianten, die mit unterschiedlichen klinischen Präsentationen von HHT1 innerhalb der Familien korrelierten, und hob die genetische Vielfalt und das phänotypische Spektrum der Erkrankung hervor.
Die Studie war durch ihre kleine Stichprobengröße begrenzt und könnte die breitere HHT1-Population nicht vollständig repräsentieren. Darüber hinaus erfordern die klinischen Implikationen der neuartigen Varianten eine weitere Validierung durch größere Kohortenstudien.
Diese Forschung verbessert das Verständnis der genetischen Faktoren bei HHT1, was potenziell personalisierte Managementstrategien für betroffene Familien leiten und zu verbesserten Ergebnissen sowie zur Überwachung vaskulärer Komplikationen wie PAVMs beitragen kann.
Auf Englisch angezeigt
BACKGROUND: Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is an autosomal dominant vascular disorder primarily caused by pathogenic variants in the ENG gene, leading to clinical manifestations including pulmonary arteriovenous malformation (PAVM), recurrent spontaneous nosebleeds, and other related symptoms. This study is aimed at investigating the clinical manifestations of members in four HHT1 families with PAVMs and analyze novel ENG variants. METHODS: Clinical evaluations, whole exome sequencing (WES), and Sanger sequencing were performed on the probands and their family members from Families 1 to 4. Bioinformatics programs were utilized to assess the pathogenicity of the candidate variants. Additionally, an in vitro minigene assay was conducted to examine the impact of the variant in Family 2 on RNA splicing, and Western blot was employed to validate the impact of the variant on protein expression and modification. RESULTS: Four ENG variants were identified: c.613del (exon 5), c.1428 + 2 T > C (intron 11), c.1498dup (exon 12), and c.322del (exon 3). The splice-site variant c.1428 + 2 T > C, which has been reported as pathogenic in ClinVar, leads to aberrant ENG mRNA splicing with exon 11 skipping, resulting in a shorter protein (p.Lys438_Gln476del) with impaired glycosylation. CONCLUSION: The splice-site variant c.1428 + 2 T > C caused aberrant ENG mRNA splicing, leading to exon 11 skipping and producing a shorter protein with abnormal glycosylation (p.Lys438_Gln476del). The variants identified in Families 1, 3, and 4 (c.613delC, c.1498dupC, and c.322delG) are all frameshift variants that lead to premature termination of translation. This study expands the spectrum of ENG variants and provides insights into the pathogenesis of HHT1. These findings offer guidance for the early diagnosis for families affected by HHT1.