Высокая важность
13 авг. 2026 г.
Разработка микрофизиологической системы (HHT-на-чипе), которая имитирует сосудистые поражения, наблюдаемые у пациентов с наследственной геморрагической телангиэктазией (HHT), для углубления понимания механизмов заболевания и потенциальных методов лечения.
Создание модели перфузированной сосудистости с использованием первичных эндотелиальных клеток (ЭК) с индуцируемым shRNA, нацеливающимся на эндогенный Alk1, для изучения развития сосудистых мальформаций (ММ). Применялась транскриптомика одиночных клеток для анализа клеточных изменений и выявления потенциальных терапевтических мишеней.
Модель HHT-на-чипе успешно воспроизвела внешний вид сосудистых мальформаций, наблюдаемых у пациентов с HHT, продемонстрировав, что подсpopulation дефицитных в Alk1 ЭК может инициировать развитие ММ. Исследование показало, что обрезка и регрессия микрососудов играют роль в формировании ММ, и что ингибирование путей VEGF/VEGFR может блокировать эти поражения.
Модель может не полностью воспроизводить все сложности патологии HHT, поскольку она основана на упрощенной in vitro системе. Кроме того, долгосрочные эффекты и взаимодействия с другими клеточными и молекулярными путями могут быть не полностью охвачены.
Это исследование предоставляет ценный инструмент для изучения HHT, воспроизводя сосудистые поражения, специфичные для пациентов, в контролируемых условиях. Это важно для выявления новых терапевтических подходов и понимания основных механизмов HHT, что может привести к улучшению управления и вариантов лечения для пациентов.
Показано на английском
Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) is a rare congenital disease in which fragile vascular malformations (VM) focally develop in multiple organs. There are few treatment options and no cure. HHT patients inherit loss-of-function mutations affecting Alk1-Eng signaling; however, why this manifests as VMs remains poorly understood. Here we have developed a fully human cell-based microphysiological system of perfused vasculature in which inducible shRNA controls endogenous Alk1 in primary endothelial cells (EC). Resulting VMs develop over several days, recapitulate patient VM appearance, and require only a subpopulation of Alk1-deficient EC to trigger lesions. Single-cell transcriptomics suggests microvessel pruning and regression contribute to VM, while loss of PDGFB implicates mural cell recruitment. Finally, pharmacological VEGF/VEGFR inhibition blocks lesion formation. In summary, we have developed an HHT-on-a-chip model that faithfully reproduces HHT patient lesions and that can be used to better understand HHT disease biology and identify potential new HHT drugs.