Высокая важность
26 авг. 2026 г.
Оценить распространенность наследственного геморрагического телангиэктаза (HHT) с использованием генетических данных и методов машинного обучения по сравнению с традиционными клиническими оценками.
В исследовании использовался анализ эволюционной истории в сочетании с машинным обучением, ориентированным на белки, для анализа генетических данных, связанных с генами, ассоциированными с HHT, включая ALK1, эндоглин и SMAD4. Этот подход был использован для переоценки распространенности HHT и его ассоциированных арteriovenous malformations.
Результаты показывают, что HHT может быть в 2-12 раз более распространенным, чем ранее признано, что предполагает, что он превышает порог 'редких заболеваний'. Это может значительно изменить клинические стратегии управления для бессимптомных лиц, выявленных с помощью генетического тестирования.
Исследование может быть ограничено доступностью комплексных генетических наборов данных и потенциальными вариациями в генетическом выражении, которые могут повлиять на оценки распространенности. Кроме того, зависимость от методов машинного обучения требует осторожной интерпретации результатов в клиническом контексте.
Понимание истинной распространенности HHT имеет решающее значение для пересмотра диагностических критериев, улучшения протоколов управления пациентами и удовлетворения потребностей в контроле и лечении лиц, находящихся в группе риска.
Показано на английском
BACKGROUND: Recent genetic data suggest hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT) is 2-12 times more common than the clinically-ascertained prevalence, potentially above the 'rare disease' designation threshold, and undermining clinical predictions for asymptomatic individuals diagnosed by genetic testing. AIM: To test, we examined if missense variants in HHT disease-causing genes may have been misclassified as pathogenic (LP/P) or benign (B/LB). DESIGN: Evaluation of ClinVar-annotated missense variants in ENG, ACVRL1 and SMAD4. METHODS: Human-independent methods using CodeXome for pan-primate evolutionary history, and AlphaMissense which incorporates AlphaFold predictions for protein misfolding were used to validate/reclassify pathogenic and benign missense variants. RESULTS: ClinVar annotations were commonly conservative with 35-90% of rare missense substitutions in ENG, ACVRL1 and SMAD4 classified as variants of uncertain significance (VUS). CodeXome identified 92% of ClinVar-annotated B/LB variants were shared with other primate species, supporting their benign classification. AlphaMissense metrics strongly correlated with CodeXome, and 380/403 (94.3%) variants matched ClinVar benign-pathogenic annotations. However, a small number of variants showed conflicting classifications with ClinVar: 19/293 (6.5%) appeared to be over-called as LP/P by ClinVar representing 15/408 (3.7%) of genotyped families at Imperial, while 4/110 (3.6%) were apparently under-called as B/LB, and not accessible through clinical gene test reports. Newer pathobiological understanding of variants, and recognition of shared familial tendencies reflecting non-HHT heritable burdens were identified as possible explanations of over-calls. CONCLUSIONS: Our findings suggest tools to simplify variant pathogenicity predictions; molecular diagnoses to revisit for HHT families, but do not materially influence prevalence estimates for 'genetic' HHT, challenging current clinical policies, training and standards.