Yüksek önem
13 Ağu 2026
Herediter Kanamalı Telanjiektazi (HHT) hastalarında gözlemlenen vasküler lezyonları taklit eden bir mikrofizyolojik sistem (HHT-on-a-chip) geliştirmek, hastalık mekanizmalarının ve olası tedavilerin anlaşılmasını artırmak.
Endojen Alk1'i hedefleyen indüklenebilir shRNA ile birincil endotelyal hücreler (EC) kullanarak perfüz edilen bir vaskülarizasyon modeli oluşturuldu ve vasküler malformatların (VM) gelişimini incelemek için tek hücre transkriptomikleri kullanıldı.
HHT-on-a-chip modeli, HHT hastalarında görülen vasküler malformasyonların görünümünü başarıyla yeniden üretti ve Alk1 eksikliği gösteren EC'lerin VM gelişimini başlatabileceğini gösterdi. Araştırmada, mikrokan damarların budanması ve gerilemesinin VM oluşumunda rol oynadığı ve VEGF/VEGFR yollarının inhibisyonunun bu lezyonları engelleyebileceği bulundu.
Model, basitleştirilmiş bir in vitro sistem üzerine kurulu olduğu için HHT patolojisinin tüm karmaşıklıklarını tam olarak yansıtmayabilir. Ayrıca, uzun vadeli etkiler ve diğer hücresel ve moleküler yollarla etkileşimler tam olarak ele alınmamış olabilir.
Bu araştırma, hasta-spesifik vasküler lezyonları kontrol altında bir ortamda yeniden oluşturarak HHT'yi incelemek için değerli bir araç sağlar. HHT'nin altında yatan mekanizmaları anlamak ve yeni tedavi yaklaşımlarını tanımlamak için kritik öneme sahiptir, bu da hastalar için yönetim ve tedavi seçeneklerinin iyileştirilmesine yol açabilir.
İngilizce gösteriliyor
Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) is a rare congenital disease in which fragile vascular malformations (VM) focally develop in multiple organs. There are few treatment options and no cure. HHT patients inherit loss-of-function mutations affecting Alk1-Eng signaling; however, why this manifests as VMs remains poorly understood. Here we have developed a fully human cell-based microphysiological system of perfused vasculature in which inducible shRNA controls endogenous Alk1 in primary endothelial cells (EC). Resulting VMs develop over several days, recapitulate patient VM appearance, and require only a subpopulation of Alk1-deficient EC to trigger lesions. Single-cell transcriptomics suggests microvessel pruning and regression contribute to VM, while loss of PDGFB implicates mural cell recruitment. Finally, pharmacological VEGF/VEGFR inhibition blocks lesion formation. In summary, we have developed an HHT-on-a-chip model that faithfully reproduces HHT patient lesions and that can be used to better understand HHT disease biology and identify potential new HHT drugs.