Yüksek önem
26 Ağu 2026
Kalıtsal hemorajik telanjiektazinin (HHT) genetik veriler ve makine öğrenimi teknikleri kullanılarak prevalansını, geleneksel klinik değerlendirmelerle karşılaştırarak değerlendirmek.
Çalışma, HHT ile ilişkili genler (ALK1, endoglin ve SMAD4) ile ilgili genetik verileri analiz etmek için evrimsel tarih analizi ve protein odaklı makine öğrenimi yöntemlerini kullanmıştır. Bu yaklaşım, HHT'nin prevalans oranlarını ve ilişkili arteriyovenöz malformasyonları yeniden değerlendirmek için kullanılmıştır.
Bulgular, HHT'nin daha önce kabul edildiğinden 2-12 kat daha yaygın olabileceğini göstermekte ve bunun 'nadir hastalıklar' eşiğini aşabileceğini öne sürmektedir. Bu durum, genetik testler aracılığıyla tanımlanan asemptomatik bireyler için klinik yönetim stratejilerini önemli ölçüde değiştirebilir.
Araştırma, kapsamlı genetik veri setlerinin bulunabilirliği ve genetik ifadenin değişkenliği nedeniyle prevalans tahminlerini etkileyebilecek sınırlamalarla karşı karşıya kalabilir. Ayrıca, makine öğrenimi yöntemlerine olan bağımlılık, sonuçların klinik bağlamda dikkatli bir şekilde yorumlanmasını gerektirmektedir.
HHT'nin gerçek prevalansını anlamak, tanı ölçütlerini yeniden tanımlamak, hasta yönetim protokollerini geliştirmek ve risk altındaki bireylerin izlenmesi ve tedavisi ihtiyaçlarını ele almak için kritik öneme sahiptir.
İngilizce gösteriliyor
BACKGROUND: Recent genetic data suggest hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT) is 2-12 times more common than the clinically-ascertained prevalence, potentially above the 'rare disease' designation threshold, and undermining clinical predictions for asymptomatic individuals diagnosed by genetic testing. AIM: To test, we examined if missense variants in HHT disease-causing genes may have been misclassified as pathogenic (LP/P) or benign (B/LB). DESIGN: Evaluation of ClinVar-annotated missense variants in ENG, ACVRL1 and SMAD4. METHODS: Human-independent methods using CodeXome for pan-primate evolutionary history, and AlphaMissense which incorporates AlphaFold predictions for protein misfolding were used to validate/reclassify pathogenic and benign missense variants. RESULTS: ClinVar annotations were commonly conservative with 35-90% of rare missense substitutions in ENG, ACVRL1 and SMAD4 classified as variants of uncertain significance (VUS). CodeXome identified 92% of ClinVar-annotated B/LB variants were shared with other primate species, supporting their benign classification. AlphaMissense metrics strongly correlated with CodeXome, and 380/403 (94.3%) variants matched ClinVar benign-pathogenic annotations. However, a small number of variants showed conflicting classifications with ClinVar: 19/293 (6.5%) appeared to be over-called as LP/P by ClinVar representing 15/408 (3.7%) of genotyped families at Imperial, while 4/110 (3.6%) were apparently under-called as B/LB, and not accessible through clinical gene test reports. Newer pathobiological understanding of variants, and recognition of shared familial tendencies reflecting non-HHT heritable burdens were identified as possible explanations of over-calls. CONCLUSIONS: Our findings suggest tools to simplify variant pathogenicity predictions; molecular diagnoses to revisit for HHT families, but do not materially influence prevalence estimates for 'genetic' HHT, challenging current clinical policies, training and standards.