Yüksek önem
21 Ağu 2026
Herediter Kanamalı Telanjiektazi Tip 1 (HHT1) ile etkilenen dört ailede ENG geni ile ilişkili klinik fenotipleri ve genetik varyasyonları araştırmak, özellikle akciğer arteriyovenöz malformasyonları (PAVM'ler) olan bireyler üzerine odaklanarak.
Çalışma, HHT1 tanısı almış aile üyeleri arasında ENG varyantlarının klinik değerlendirmeleri ve genetik analizlerini içermekte olup, PAVM'ler ve tekrarlayan burun kanamaları dahil olmak üzere semptomların şiddeti ve aralığını değerlendirmiştir.
Araştırma, aileler arasında HHT1'in farklı klinik sunumları ile ilişkili birkaç yeni patojenik ENG varyantı tanımlamış, bozukluğun genetik çeşitliliği ve fenotipik yelpazesini vurgulamıştır.
Çalışma, küçük örnek büyüklüğü nedeniyle sınırlı olup, daha geniş HHT1 popülasyonunu tam olarak temsil etmeyebilir. Ayrıca, yeni varyantların klinik etkileri, daha büyük kohort çalışmaları ile daha fazla doğrulama gerektirmektedir.
Bu araştırma, HHT1'de genetik faktörlerin anlaşılmasını artırmakta, etkilenen aileler için kişiselleştirilmiş yönetim stratejilerine rehberlik etme potansiyeline sahip olmakta ve PAVM'ler gibi vasküler komplikasyonlar için iyileştirilmiş sonuçlar ve izleme sağlayarak katkıda bulunmaktadır.
İngilizce gösteriliyor
BACKGROUND: Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is an autosomal dominant vascular disorder primarily caused by pathogenic variants in the ENG gene, leading to clinical manifestations including pulmonary arteriovenous malformation (PAVM), recurrent spontaneous nosebleeds, and other related symptoms. This study is aimed at investigating the clinical manifestations of members in four HHT1 families with PAVMs and analyze novel ENG variants. METHODS: Clinical evaluations, whole exome sequencing (WES), and Sanger sequencing were performed on the probands and their family members from Families 1 to 4. Bioinformatics programs were utilized to assess the pathogenicity of the candidate variants. Additionally, an in vitro minigene assay was conducted to examine the impact of the variant in Family 2 on RNA splicing, and Western blot was employed to validate the impact of the variant on protein expression and modification. RESULTS: Four ENG variants were identified: c.613del (exon 5), c.1428 + 2 T > C (intron 11), c.1498dup (exon 12), and c.322del (exon 3). The splice-site variant c.1428 + 2 T > C, which has been reported as pathogenic in ClinVar, leads to aberrant ENG mRNA splicing with exon 11 skipping, resulting in a shorter protein (p.Lys438_Gln476del) with impaired glycosylation. CONCLUSION: The splice-site variant c.1428 + 2 T > C caused aberrant ENG mRNA splicing, leading to exon 11 skipping and producing a shorter protein with abnormal glycosylation (p.Lys438_Gln476del). The variants identified in Families 1, 3, and 4 (c.613delC, c.1498dupC, and c.322delG) are all frameshift variants that lead to premature termination of translation. This study expands the spectrum of ENG variants and provides insights into the pathogenesis of HHT1. These findings offer guidance for the early diagnosis for families affected by HHT1.