Висока важливість
13 серп. 2026 р.
Розробити мікрофізіологічну систему (HHT-на-чіпі), яка імітує судинні ушкодження, що спостерігаються у пацієнтів з успадкованою геморагічною телангіектазією (HHT), для покращення розуміння механізмів захворювання та потенційних методів лікування.
Створення перфузійної моделі васкулятури з використанням первинних ендотеліальних клітин (ЕК) з індукованою shRNA, спрямованою на ендогенний Alk1, для вивчення розвитку судинних аномалій (СА). Було використано транскриптоміку на рівні окремих клітин для аналізу клітинних змін та ідентифікації потенційних терапевтичних мішеней.
Модель HHT-на-чіпі успішно відтворила вигляд судинних аномалій, що спостерігаються у пацієнтів з HHT, продемонструвавши, що субпопуляція ендотеліальних клітин з дефіцитом Alk1 може ініціювати розвиток СА. Дослідження показало, що скорочення і регресія мікросудин відіграють роль у формуванні СА, а інгібування шляхів VEGF/VEGFR може блокувати ці ушкодження.
Модель може не повністю відтворювати всі складності патології HHT, оскільки вона базується на спрощеній in vitro системі. Крім того, довгострокові ефекти та взаємодії з іншими клітинними та молекулярними шляхами можуть не бути повністю захопленими.
Це дослідження надає цінний інструмент для вивчення HHT, відтворюючи судинні ушкодження конкретних пацієнтів в контрольованих умовах. Це важливо для ідентифікації нових терапевтичних підходів та розуміння основних механізмів HHT, що може призвести до покращеного управління та лікування пацієнтів.
Показано англійською
Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) is a rare congenital disease in which fragile vascular malformations (VM) focally develop in multiple organs. There are few treatment options and no cure. HHT patients inherit loss-of-function mutations affecting Alk1-Eng signaling; however, why this manifests as VMs remains poorly understood. Here we have developed a fully human cell-based microphysiological system of perfused vasculature in which inducible shRNA controls endogenous Alk1 in primary endothelial cells (EC). Resulting VMs develop over several days, recapitulate patient VM appearance, and require only a subpopulation of Alk1-deficient EC to trigger lesions. Single-cell transcriptomics suggests microvessel pruning and regression contribute to VM, while loss of PDGFB implicates mural cell recruitment. Finally, pharmacological VEGF/VEGFR inhibition blocks lesion formation. In summary, we have developed an HHT-on-a-chip model that faithfully reproduces HHT patient lesions and that can be used to better understand HHT disease biology and identify potential new HHT drugs.