Висока важливість
26 серп. 2026 р.
Оцінити поширеність спадкової геморагічної телангіектазії (HHT) за допомогою генетичних даних та методів машинного навчання в порівнянні з традиційними клінічними оцінками.
Дослідження використовувало аналіз еволюційної історії поряд з машинним навчанням, орієнтованим на білки, для аналізу генетичних даних, пов'язаних з генами, асоційованими з HHT, зокрема ALK1, ендогліни та SMAD4. Цей підхід був використаний для повторної оцінки показників поширеності HHT та його супутніх артеріовенозних мальформацій.
Результати вказують на те, що HHT може бути в 2-12 разів більш поширеним, ніж раніше вважалося, що вказує на те, що його поширеність перевищує поріг для 'рідкісних захворювань.' Це може суттєво змінити клінічні стратегії управління для безсимптомних осіб, виявлених за допомогою генетичного тестування.
Дослідження може бути обмежене доступністю всебічних генетичних наборів даних та потенційною варіабельністю генетичного вираження, що може вплинути на оцінки поширеності. Крім того, залежність від методів машинного навчання вимагає обережного тлумачення результатів у клінічному контексті.
Розуміння справжньої поширеності HHT є важливим для перегляду діагностичних критеріїв, покращення протоколів управління пацієнтами та вирішення потреб у спостереженні та лікуванні осіб, що знаходяться під ризиком.
Показано англійською
BACKGROUND: Recent genetic data suggest hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT) is 2-12 times more common than the clinically-ascertained prevalence, potentially above the 'rare disease' designation threshold, and undermining clinical predictions for asymptomatic individuals diagnosed by genetic testing. AIM: To test, we examined if missense variants in HHT disease-causing genes may have been misclassified as pathogenic (LP/P) or benign (B/LB). DESIGN: Evaluation of ClinVar-annotated missense variants in ENG, ACVRL1 and SMAD4. METHODS: Human-independent methods using CodeXome for pan-primate evolutionary history, and AlphaMissense which incorporates AlphaFold predictions for protein misfolding were used to validate/reclassify pathogenic and benign missense variants. RESULTS: ClinVar annotations were commonly conservative with 35-90% of rare missense substitutions in ENG, ACVRL1 and SMAD4 classified as variants of uncertain significance (VUS). CodeXome identified 92% of ClinVar-annotated B/LB variants were shared with other primate species, supporting their benign classification. AlphaMissense metrics strongly correlated with CodeXome, and 380/403 (94.3%) variants matched ClinVar benign-pathogenic annotations. However, a small number of variants showed conflicting classifications with ClinVar: 19/293 (6.5%) appeared to be over-called as LP/P by ClinVar representing 15/408 (3.7%) of genotyped families at Imperial, while 4/110 (3.6%) were apparently under-called as B/LB, and not accessible through clinical gene test reports. Newer pathobiological understanding of variants, and recognition of shared familial tendencies reflecting non-HHT heritable burdens were identified as possible explanations of over-calls. CONCLUSIONS: Our findings suggest tools to simplify variant pathogenicity predictions; molecular diagnoses to revisit for HHT families, but do not materially influence prevalence estimates for 'genetic' HHT, challenging current clinical policies, training and standards.