Дослідження клінічних фенотипів та генетичного аналізу варіантів ENG у чотирьох родинах з типовою спадковою геморагічною телеангіектазією 1.

Мета

Дослідити клінічні фенотипи та генетичні варіації, пов'язані з геном ENG у чотирьох родинах, уражених спадковою геморагічною телеангіектазією типу 1 (HHT1), зокрема зосередивши увагу на особах з легеневими артеріовенозними аномаліями (PAVMs).

Методи

Дослідження включало клінічні оцінки та генетичний аналіз варіантів ENG серед членів сім'ї, діагностованих з HHT1, оцінюючи ступінь і спектр симптомів, включаючи PAVMs та рецидивуючі носові кровотечі.

Результати

Дослідження виявило кілька нових патогенних варіантів ENG, які корелюють з різними клінічними проявами HHT1 серед родин, підкреслюючи генетичну різноманітність та фенотипічний спектр захворювання.

Обмеження

Дослідження було обмежене малим обсягом вибірки і може не повністю представляти ширшу популяцію HHT1. Крім того, клінічні наслідки нових варіантів потребують подальшої перевірки через дослідження з більшими когортами.

Чому це важливо

Це дослідження підвищує розуміння генетичних факторів у HHT1, потенційно спрямовуючи персоналізовані стратегії управління для уражених родин і сприяючи покращенню результатів та спостереження за судинними ускладненнями, такими як PAVMs.

Анотація

Показано англійською

BACKGROUND: Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is an autosomal dominant vascular disorder primarily caused by pathogenic variants in the ENG gene, leading to clinical manifestations including pulmonary arteriovenous malformation (PAVM), recurrent spontaneous nosebleeds, and other related symptoms. This study is aimed at investigating the clinical manifestations of members in four HHT1 families with PAVMs and analyze novel ENG variants. METHODS: Clinical evaluations, whole exome sequencing (WES), and Sanger sequencing were performed on the probands and their family members from Families 1 to 4. Bioinformatics programs were utilized to assess the pathogenicity of the candidate variants. Additionally, an in vitro minigene assay was conducted to examine the impact of the variant in Family 2 on RNA splicing, and Western blot was employed to validate the impact of the variant on protein expression and modification. RESULTS: Four ENG variants were identified: c.613del (exon 5), c.1428 + 2 T > C (intron 11), c.1498dup (exon 12), and c.322del (exon 3). The splice-site variant c.1428 + 2 T > C, which has been reported as pathogenic in ClinVar, leads to aberrant ENG mRNA splicing with exon 11 skipping, resulting in a shorter protein (p.Lys438_Gln476del) with impaired glycosylation. CONCLUSION: The splice-site variant c.1428 + 2 T > C caused aberrant ENG mRNA splicing, leading to exon 11 skipping and producing a shorter protein with abnormal glycosylation (p.Lys438_Gln476del). The variants identified in Families 1, 3, and 4 (c.613delC, c.1498dupC, and c.322delG) are all frameshift variants that lead to premature termination of translation. This study expands the spectrum of ENG variants and provides insights into the pathogenesis of HHT1. These findings offer guidance for the early diagnosis for families affected by HHT1.